携带EGFR突变基因的非小细胞肺癌（NSCLC）往往会从EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）获得显著的临床获益，但是耐药仍是一个不可避免的问题。亚洲人群中约40%~50%的腺癌表现出EGFR突变，其中超过90%的突变位于19外显子缺失以及21外显子L858R突变；其余10%的突变中对EGFR TKI敏感性降低。针对EGFR基因的多项临床研究证实，EGFR-TKI能显著降低伴有EGFR基因突变的晚期NSCLC患者疾病进展或死亡风险、改善患者生活质量，对有EGFR敏感突变且对一代 TKI治疗有效的患者中位无进展生存期为10～16个月。今天带来这一例老年女性一线应用吉非替尼靶向治疗的案例，后续将进一步讨论EGFR-TKI的耐药机制。 案例资料：
患者女性，73岁，因“腰骶部疼痛半年”来院就诊。半年前患者无明显诱因出现腰骶部疼痛，于外院治疗后症状缓解不明显，上述症状持续，无咳嗽咳痰、咯血、发热、胸痛、活动后气促等不适，2018年6月13日于陆军军医大学大坪医院PET/CT：左肺下叶前内基底段肿块影，FDG代谢异常增高，考虑周围型肺癌；左侧肺门、纵隔、盆腔右侧壁及右侧腹股沟多发淋巴结转移。颅底、躯干及四肢近端广泛骨转移。为进一步诊治入院，门诊以肺癌收住我科。
既往史，家族史：无特殊。
查体：ECOG评分1分，NRS评分0分，双侧颈部及锁骨上及余浅表淋巴结未扪及肿大，胸廓正常，左上肺呼吸音稍低，余肺呼吸音清，未闻及确切干湿啰音，无胸膜摩擦音；窦性心率，律齐，各瓣膜未闻及确切杂音，腹部查体阴性，双下肢不肿，病理征阴性。腰骶部叩击痛。
入院诊断：左肺癌多发转移
治疗经过：入院后行纤支镜检查，病理诊断:（左肺）送检组织显示慢性炎，刷片：查见癌细胞。再行CT引导下经皮肺穿刺活检术，病理：腺癌。2018.7.2行组织EGFR基因检测提示：EGFR 19DEL。随后接受吉非替尼靶向治疗。
治疗评估：患者在服吉非替尼1月后基本行动能力恢复，后持续用药至今约18月，病情得到控制。复查CT：左侧肺门病灶减少，纵膈、盆腔右侧腹股沟多发淋巴结转移灶基本消失，期间并无因相关副作用减量或停药。
讨论：
虽然目前我们已有许多治疗肺癌的手段，如靶向治疗、全身化疗、免疫治疗及放疗等，但耐药仍是困扰临床医生的问题。目前国内外开展了大量针对EGFR-TKI耐药的相关研究[1]，以明确耐药机制并克服耐药现象。研究发现有近60%的耐药患者在接受TKI（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）后会在突变位点出现新型的药物突变，即T790M突变；该突变已经发现可以改变药物结合力及表皮生长因子受体的酶活性，针对T790M突变的奥希替尼也已于临床上广泛应用。其余少见的耐药机制包括MET扩增、ERBB2扩增、小细胞肺癌转化以及其他。
一篇有关一代/二代EGFR-TKI获得性耐药机制综述里指出[2]，TKI耐药机制中T790M突变是最常见的一种。T790位于EGFR的ATP结合位点，通过增加与ATP的结合力来实现TKI耐药；当它出现时会降低Km（ATP），从而增加与ATP的亲和力，这些改变使得其生物学行为更近似于野生型EGFR，从而降低其与第一代及第二代EGFR TKI的疗效。除了T790M以外，其余常见的耐药机制包括D761Y、L747S、T854A、EGFR L747S以及EGFR扩增。值得注意的是，EGFR扩增往往伴随EGFR T790M突变。关于获得性耐药机制中的旁路激活，1.ERBB2：最常见的旁路激活通路是ERBB2扩增，约占各种TKI耐药的10%~15%。但是迄今为止，尚无有效的临床证据证实在伴发ERBB2扩增的人群中加用抗HER2治疗能改善疗效。2. MET扩增：见于不足5%的耐药患者。迄今为止，尽管尚无特意针对于MET扩增耐药的针对性靶向药物，但已有少数个案报道发现，在此类人群中，联用EGFR TKI和MET抑制剂可以获得更好的治疗效果。3. 其他旁路激活：包括BRAF、PIK3CA、KRAS、PTEN丢失、NF-1丢失、CRKL扩增；其余基因表达上调，包括IGF1R、FGFR、肝细胞生长因子、MET配体等。尽管许多旁路通路的激活尚无针对有效的治疗方案，但在真实世界中旁路激活通常伴随着T790M出现，进而可能影响着奥希替尼的疗效，因此值得进一步的深度挖掘。4. 小细胞转化：约有高达10%的耐药细胞表现为小细胞转化，这些病例通常合并出现RB活性丢失、TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53活性丢失等小细胞肺癌的特征性改变。
该例73岁女性晚期非小细胞肺癌EGFR m+患者目前已服药吉非替尼18月，在临床中仍需跟踪随访，警惕获得性耐药的发生，晚期非小细胞肺癌患者的全程管理是临床工作的重点。
1. Zhang B,Xu J,Zhang X,Gu P,Wang H,Wang S,Qian J,Qiao R,Zhang Y,Yang W,Qian F,Zhou Y,Lu J,Zhang L,Han B. Coexistence of sensitive and resistant epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations in pRETreatment non-small cell lung cancer (NSCLC) patients: First or third generation tyrosine kinase inhibitors (TKIs)?Lung Cancer.2018 (117):27-31
2. D. Westover, J. Zugazagoitia，et al. Mechanisms of acquired resistance to first- and second-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors. Annals of Oncology 29 (Supplement 1): i10–i19, 2018
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